良渚论坛第八讲 | 孙毅教授讲述他从抗肿瘤靶点发现到药物研发的创新历程

发布时间 / 2021-01-07 16:33:30 文章来源 / 浙江大学医学中心 0

       新年伊始,1月7日中午,良渚论坛第八讲在良渚实验室湖心亭会议室举行。本次讲座特邀浙江大学医学院附属第二医院肿瘤研究所和转化医学研究院的孙毅教授作了题为“SAG/RBX2泛素连接酶:从抗肿瘤靶点鉴定到药物研发”的学术报告。讲座由医学中心主任助理夏宏光研究员主持。



       SAG也叫RBX2或ROC2,是构成泛素连接酶最大家族Cullin Ring Ligases(CRLs)的两个RING 蛋白之一,因CRLs控制着20%经泛素蛋白酶体降解的蛋白泛素化修饰,所以SAG在多种生理和病理过程中发挥着关键的调节作用。作为SAG的发现者和命名者,孙教授介绍了团队自1996年从事SAG研究以来,在SAG调节生理和病理过程中的一系列发现,包括SAG在肿瘤发生、血管形成、细胞凋亡/衰老/自噬等生理病理过程中的调控功能和机制。特别是,孙教授团队发现SAG在肺癌患者中高表达,且与患者不良预后成显著正相关;利用基因敲除技术在小鼠肺部敲除Sag,或利用Neddylation小分子化合物抑制Sag泛素连接酶活性,均可以显著抑制Kras激活诱导的原发性肺癌的发生发展,并明显延长小鼠的生存期。这些研究成果有力地证明SAG是一个理想的抗肿瘤靶点,直接推动了一项临床II期抗肺癌治疗试验的启动。



       孙教授进一步介绍了其团队在药物开发领域的工作。团队通过计算机辅助药物设计和虚拟筛选,基于CUL5-Sag连接酶活性进行高通量筛选,累计筛选了上百万种化合物,获得了三类分别靶向Neddylation修饰酶E1、E2和Sag E3的小分子化合物,这些化合物在体外生化实验中表现出良好的抑制Neddylation反应的活性,且能诱导肿瘤细胞发生凋亡、自噬和细胞周期阻滞,在体内亦显现出良好的抗肿瘤活性和较低的毒性,其中两类化合物已申报了专利。目前,孙教授团队正在对这三类化合物进行进一步的构效关系研究和药物化学优化,希望最终能开发出新型靶向药物,造福癌症患者。


       孙教授团队从基础研究出发,首先是鉴定了新的抗肿瘤靶点,再与药物创新团队合作筛选小分子抑制剂,取得了一系列重要成果,为从基础研究到临床转化提供了思路和样板。会后,与会人员与孙教授就肿瘤靶点鉴定、药物研发、临床转化等问题展开了广泛、深入的讨论。